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ISG15缺陷的神秘：为什么它会导致罕见的免疫缺陷和脑钙化？
干扰素刺激基因15（ISG15）是一种由人体ISG15基因编码的17 kDa分泌蛋白。在人类中，ISG15是由I型干扰素诱导的，并具有多种功能，既可以作为细胞外的细胞因子，也可以作为细胞内的蛋白质修饰剂。尽管ISG15在不同物种中的具体功能不同，但它的作用包括增强淋巴细胞的干扰素γ (IFN-II) 产生、与新合成蛋白质进行泛素样的共辖结合以及负调节IFN-I的反应。
ISG15的结构
ISG15基因由两个外显子组成，编码一个17 kDa的多肽。这种不成熟的多肽在其羧基末端被切割，产生一个成熟的15 kDa产物，其末端带有LRLRGG基序，这与泛素的结构相似。ISG15的三维结构也类似于泛素，尽管它们的序列同一性仅约为30%。具体而言，这个结构由两个泛素样的结构域通过一个多肽“铰链”相连。值得注意的是，ISG15在不同物种中显示出显著的序列变化，正交物种之间的同源性低至30%。
ISG15的功能
在I型干扰素的诱导下，ISG15可存在三种不同形式，每种形式都有其独特的功能：
细胞外细胞因子
ISG15可以从细胞中分泌，并在上清液或血浆中检测到。ISG15与NK细胞和T细胞上的LFA-1整合素受体结合，从而增强它们生成IFN-II的能力，这对于抗分枝杆菌感染至关重要。
细胞内共辖：ISGylation
以类似泛素的方式，ISG15透过其末端的LRLRGG基序，共价连接到新合成蛋白质上的赖氨酸残基。这一过程被称为ISGylation，由一系列共辖酶催化。活化E1酶（UBE1L）通过形成高能硫酯中间体来给ISG15充电，并将其转移到UBE2E2 E2酶。UBE2E2被认为是ISGylation的主要E2，尽管它在泛素化中也发挥作用。此E2蛋白随后将ISG15转移到特定的E3连接酶（HERC5）和相关的细胞内底物。到目前为止，只识别出一个具有ISG15特异性的去共辖蛋白酶：USP18（USP家族成员之一），它能够切割ISG15-多肽融合并去除ISG15。ISGylation的效果尚未完全理解，涉及到抗病毒免疫的激活和抑制。
自由的细胞内分子
未共辖的ISG15通过阻止SKP2介导的USP18的蛋白酶体降解，负向调节IFN-I信号。ISG15的缺失在人体中导致持续的IFN-I信号，但在小鼠中并未显示出这种效应。
临床意义
ISG15缺陷是一种非常罕见的遗传疾病，因ISG15基因的突变而引起。这种疾病以常染色体隐性遗传方式遗传，被分类为原发性免疫缺陷或先天免疫错误。患者在儿童时期会出现感染、神经或皮肤病的特征。所有已报告的患者均观察到基底节钙化，这代表着过度IFN-I活性的自体炎症病症，即所谓的I型干扰素病。基底节钙化可能导致癫痫发作，但往往是无症状的。IFN-I发炎可能早期在生命中表现为腋下、腹股沟及颈部的溃疡性皮肤病变。此外，ISG15缺陷会导致对分枝杆菌感染的孟德尔易感性，虽然这种现象的表现不完全。这些感染通常以腺样淋巴结炎和BCG疫苗接种后的呼吸道症状表现。在胰腺导管腺癌中，肿瘤相关的巨噬细胞分泌ISG15，增强肿瘤中癌干细胞的表型。
历史背景
ISG15最初在1970年代末被发现为一种对I型干扰素产生反应的15 kDa蛋白。根据其相对分子量，最初被称为“15 kDa蛋白”，但在干扰素刺激基因的基因簇被认识后，重新命名为干扰素刺激基因15。1987年，研究发现ISG15可与抗泛素抗体交叉反应，后续实验揭示了ISG15对其他细胞蛋白的泛素样共辖结合，即“ISGylation”。由于ISG15受I型干扰素的诱导，随后几十年的研究主要集中在ISG15的抗病毒活性上。这些研究主要是基于体外系统和小鼠模型，并将几种抗病毒功能归因于ISGylation。在这个时期，还发现ISG15可以在细胞外以及人类血清样本中被检测到。这种自由形式的ISG15可以刺激淋巴细胞产生IFN-II。最后，ISG15作为未共辖的细胞内分子存在，具有独立于ISGylation的功能。ISG15缺陷患者的发现阐明了这些功能在人体生物学中的重要性。最早的ISG15缺陷患者因对BCG菌株分枝杆菌的易感性而被发现，这是因为自由ISG15对增强IFN-γ/白介素-12轴的基本功能。令人惊讶的是，尽管ISG15是IFN诱导的特性，以及先前在小鼠中的抗病毒功能，ISG15缺陷患者却显示出对病毒感染的耐受性。随着后续研究，发现持续的IFN-I签名表现，表现出基底节钙化，类似于TORCH感染，但无感染病因。这种持续的低水平炎症后来被证明能够增强对多种病毒的抵抗。这种表型源自ISG15的另一项未被认识的功能，即对IFN信号的负调节，而在小鼠系统中是缺失的。其他高级哺乳动物（例如猪和狗）似乎通过趋同演化达到了ISG15的负调节功能。
那么，ISG15的这些现象究竟对我们理解人体免疫系统和未来的治疗有何启示呢？
