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ISG15与干扰素的奇妙关系：它如何改变我们对病毒的抵抗力？
干扰素刺激基因15 (ISG15) 是一种重量为17 kDa的分泌蛋白，其存在于人类的ISG15基因中。 ISG15由I型干扰素诱导产生，承担多种功能，既作为细胞外细胞因子，又作为细胞内蛋白质修饰剂。这些功能在不同物种中存在着多样性，涵盖了促进淋巴细胞产生干扰素γ (IFN-II)、与新合成蛋白质进行的泛素样共辖以及对IFN-I反应的负向调节等多种角色。
ISG15的结构
ISG15基因由两个外显子组成，编码出一个17 kDa的多肽。未成熟多肽在其羧基末端被切割，生成一个成熟的15 kDa产品，并以LRLRGG结构结束，这种结构也在泛素中被发现。 ISG15的三级结构也类似于泛素，尽管其序列相似度仅约为30%。这一结构由两个泛素样域及其之间的多肽“铰链”组成。值得注意的是，不同物种之间的ISG15序列变异显著，其同源性低至30%。
ISG15的功能
ISG15在经I型干扰素诱导后可存在于三种不同的形式，每种形式具有独特的功能：
细胞外细胞因子
ISG15从细胞中分泌，并可在上清液或血浆中检测到。当ISG15与NK细胞和T细胞上的LFA-1整合素受体结合时，会促进它们产生IFN-II，这对于抗结核免疫至关重要。
细胞内共辖：ISGylation
以泛素样的方式，ISG15通过其C末端LRLRGG结构与新合成蛋白质的赖氨酸残基共价连接。这一过程称为ISGylation，由一系列共辖酶催化。活化酶E1 (UBE1L) 形成高能硫酯中间体并将ISG15转移给E2酶UBE2E2，后者被认为是ISGylation的主要E2，尽管它也在泛素化中发挥作用。然后，这些E2蛋白将ISG15转移到特定的E3连接酶 (例如HERC5) 和相应的细胞内底物。迄今为止仅识别出一种具有特定性质的去共辖酶：USP18（USP家族的一员），它可切割ISG15-肽融合物，并且从原生共辖中去除ISG15。 ISGylation的影响尚未完全了解，涉及对抗病毒免疫的激活和抑制。
自由的细胞内分子
未共辖的ISG15通过防止SKP2介导的USP18的蛋白酶体降解来负向调节IFN-I信号。缺乏ISG15会导致人类系统中持续的IFN-I信号，但在小鼠中则不然。
临床意义
ISG15缺乏是一种由ISG15基因突变引起的非常罕见的遗传疾病，采取常染色体隐性遗传方式。它被归类为原发性免疫缺陷或天生免疫错误。患者在儿童期出现感染、神经或皮肤病特征。目前已报导的所有患者均观察到基底核钙化，这是由于过度的IFN-I活性引起的自体炎症疾病，称为I型干扰素病。基底核钙化可能会引起癫痫发作，但通常是无症状的。 IFN-I炎症也可能在生命早期表现为腋下、腹股沟和颈部的溃疡性皮肤病变。最后，ISG15缺乏导致对结核分枝杆菌疾病的孟德尔易感性，但呈不完全渗透性。这些感染表现为瘘管性淋巴腺病和在BCG疫苗接种后出现的呼吸症状。在胰腺导管腺癌中，肿瘤相关巨噬细胞分泌ISG15，增强肿瘤中的癌干细胞表型。
ISG15的历史
ISG15最早是在1970年代末被确定为一种在I型干扰素刺激下产生的15 kDa蛋白。由于其分子量，最初被称为“15 kDa蛋白”，后来在识别了干扰素刺激基因的情况下重新命名为干扰素刺激基因15。1987年发现ISG15可以与抗泛素抗体交叉反应，后续实验揭示了ISG15对其他细胞蛋白质的泛素样共辖，称为“ISGylation”。随着I型干扰素诱导的性质，后来几十年的研究集中于ISG15的抗病毒活性，主要使用体外系统和小鼠模型进行，并认为ISGylation赋予了数种抗病毒功能。在这期间，ISG15还被发现可以在细胞外和人类血清样本中检测到。这种自由形式的ISG15能够刺激淋巴细胞产生IFN-II。最后，ISG15也可以作为未共辖的细胞内分子存在，其功能独立于ISGylation。 ISG15缺乏的人类的发现揭示了这些功能在人体生物学中的重要性。 ISG15缺乏的患者最初因为对BCG疫苗菌株结核菌的易感性而被识别，因为自由ISG15有助于促进IFN-γ / 白介素-12轴的作用。令人惊讶的是，尽管ISG15具备IFN诱导性，并在小鼠中赋予抗病毒的功能，但ISG15缺乏患者却显示出对病毒感染并不敏感。相反，后续研究揭示出这些患者表现出加强的I型干扰素特征，这种情况在基底核钙化中表现出来，但没有感染病原。因此，在人类系统中ISG15的功能显示出对IFN信号的负向调节，这在小鼠系统中是不存在的。然而，其他高等哺乳动物（例如猪和狗）却似乎通过趋同演化达到了这种ISG15的负调节功能。
那么，ISG15的这些独特特性将会如何影响未来抗病毒治疗的可能发展呢？
