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PPARs的神秘功能：这些分子如何影响我们的代谢和发育？
在分子生物学的研究中，过氧化物增殖物质活化受体（PPARs）是一组作为转录因子的核受体蛋白，负责调节基因表达。 PPARs在更高生物体的细胞分化、发育及代谢（碳水化合物、脂质、蛋白质）和肿瘤形成中扮演着不可或缺的角色。这篇文章将深入探讨PPARs的功能及其在我们日常生活中的影响。
PPARs被认为是调节身体代谢的关键蛋白质。
PPARs的命名及组织分布
人们目前已经辨识出三种PPARs：α（alpha）、γ（gamma）和δ（beta）。其中，PPARα主要在肝脏、肾脏、心脏、肌肉及脂肪组织中表达；PPARβ/δ则遍布多种组织，尤其在大脑、脂肪组织和皮肤中表达，而PPARγ虽然由相同的基因转录，但透过选择性剪接存在三种形式：γ1、γ2和γ3。这些变体的分布对理解PPARs如何作用于不同的生理过程至关重要。
PPARs的历史背景
PPARs的发现可以追溯到1980年代初。 1992年科学家首次在非洲爪蟾（Xenopus）中确定PPARs，在此过程中他们发现这些受体能够促使细胞内的过氧化物增殖。在1990年，PPARα首次被发现，并且在寻找一组物质的分子靶标时意外发现，这些物质被称为过氧化物增殖物质，除了提高小鼠肝脏中的过氧化物数量外，还改善了胰岛素灵敏度。
PPARs的发现让我们对其在生物学中的多功能性有了新的认识。
PPARs的生理功能
所有PPARs都与视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体，并附着于目标基因的特定DNA序列。这些DNA序列被称为PPREs（过氧化物增殖物质反应元件），当PPAR结合其配体时，基因的转录会增加或减少。 PPAR的功能受到其配体结合的形状、共激活因子和共抑制因子的影响。内源性配体包括自由脂肪酸、二十碳三烯酸和维他命B3等，其中PPARγ由PGJ2激活，PPARα则由白细胞介素B4激活。这样的机制让PPARs能够在能量代谢、血糖平衡和其他许多生理过程中发挥作用。
遗传学的角度
三种主要PPAR形式是从不同基因转录的：PPARα位于22号染色体，PPARβ/δ和PPARγ则分别位于6号和3号染色体。这些PPAR的遗传失调一般导致功能丧失，进而引发脂肪代谢异常、胰岛素抵抗或黑棘皮症等问题。值得一提的是，PPARγ的某些获得性突变被认为能降低胰岛素抵抗的风险，而其他多态性则与肥胖有关。
PPAR的遗传变异如何影响个体的代谢健康，值得深入研究。
PPARs的结构功能
像其他核受体一样，PPARs具备模组化结构，包含数个功能区域。这些区域包括N-端区域（A/B）、DNA结合区域（C）、灵活的铰链区域（D）和配体结合区域（E）。其中，配体结合区域在结构上由13个α螺旋和一个β折板组成，能够有效识别并与自然或合成配体结合来启动或抑制PPARs的活性。
药理学与PPAR调节剂
PPARα和PPARγ是众多市场化药物的分子靶点，常见的例如降低血脂的费布肽（fibrates）和抗糖尿病的噻唑烷二酮（thiazolidinediones）。合成化学物质如全氟辛酸和全氟壬酸也能激活PPARα和PPARγ。与此同时，有些天然化合物则能抑制PPARγ的活性，这为我们提供了理解这些受体在不同生理及病理状况中角色的方向。
随着科学研究的深入，PPARs无疑成为了代谢病、心血管疾病乃至癌症研究的重要对象。它们的神秘功能，是否还有我们尚未掌握的潜力？
