Language
Country/Area
No result found
高效藥物的誕生：在“命中確認”中，有哪些意想不到的發現？
在現今的藥物發現過程中，「命中確認」（Hit to Lead, H2L）是早期發現新藥的重要階段之一。透過高通量篩選技術（HTS），科學家們能夠快速評估小分子的活性，並尋找可能的藥物候選者。在這一過程中，最初篩選的命中化合物將經歷一系列的確認和優化步驟，以識別出最有潛力的先導化合物，進而進入更進一步的開發階段。
藥物發現的過程通常遵循以下路徑：目標驗證 (TV) → 測定方法開發 → 高通量篩選 (HTS) → 命中確認 (H2L) → 先導優化 (LO) → 臨床前開發 → 臨床開發。
命中確認的流程
在完成高通量篩選後，首先需要對篩選到的命中化合物進行確認。這個確認過程包括多種方法，例如：
確認測試：使用與HTS相同的條件重新測試活性化合物，以確保其活性具有重現性。
劑量反應曲線：測試化合物在不同濃度下的表現，以確定半最大結合或活性的濃度（IC50或EC50值）。
此外，還會進行其他檢測，例如使用不同技術來進行正交測試、功能性細胞檢測以及合成可行性評估等。這些步驟的目的是為了確保化合物對於目標的結合效率及其潛在的藥物性質。
命中擴展的策略
經過確認的命中化合物會根據其特性進行選擇，通常會生成多個化合物簇。理想的化合物應具備：
高親和力（低於1 μM）對目標的選擇性，以及顯著的細胞效能。
足夠的水溶性（超過10 μM）及良好的代謝穩定性。
這一階段的成果將幫助研究人員在後續的先導優化階段中進一步巩固潛在的候選藥物。
先導優化的關鍵性
先導優化的主要目的是合成出具備改進效能、降低非靶向活性及符合合理藥代動力學的先導化合物。這通常涉及化學結構的調整，並依據結構-活性關係（SAR）進行和可能的結構基礎設計。這一階段的成功依賴於動物效能模型及ADMET工具的檢測結果，同時也需要確認化合物的目標及其作用機制。
平均來看，每5000個進入藥物發現階段的化合物中，僅有一個能夠成功達到臨床批准的標準。
命中發現的最佳實踐
為了促進教育和知識分享，歐洲藥物化學和化學生物學聯合會（EFMC）提倡了一系列網絡研討會，討論命中發現的最佳實踐及案例研究。這些資源不僅提高了行業內部的知識，也為新的研究人員提供了珍貴的指導。
高度競爭的藥物發現領域需要不斷創新和優化，而在命中確認階段的意想不到發現，可能成為革命性療法的起點。隨著技術的演進及研究方法的改進，未來將會出現更多具潛力的候選藥物，那麼，這些新的研究是否將彻底改變我們對治療的認識呢?
