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藥物發現的秘密舞蹈：如何在眾多化合物中找到明日之星？
在新藥的發現過程中，「打擊到領先」（Hit to Lead, H2L）是一個重要的階段，它代表著從高通量篩選（HTS）中挑選的小分子化合物開始進行評估的一系列步驟。在這個階段，研究人員將初步篩選出的「打擊」化合物進行確認並進行有限的優化，以尋找可能的領先化合物，這些領先化合物將進一步進入藥物發現的下一步：領先化合物優化（Lead Optimization, LO）。整個藥物發現過程一般遵循以下路徑：目標驗證（TV）→ 測定開發 → 高通量篩選（HTS） → 打擊到領先（H2L） → 領先化合物優化（LO）→ 前臨床開發 → 臨床開發。
在Hit to Lead階段，研究人員通常會面對一個極具挑戰性的任務，只有每5000種進入藥物發現並進入前臨床開發的化合物，最終才有可能成為獲批藥物。
在這個階段，首先進行的步驟是對HTS篩選出的初始化合物進行確認和評估。這些確認通常包括重測、劑量反應曲線、正交測試和功能性細胞測試等方式。透過這些方法，研究人員可以確保所篩選的化合物在特定生物學目標上的活性及其重現性。
通常，這些初步篩選的化合物在微摩爾濃度範圍內顯示出對其生物學目標的結合親和力，經過有限的H2L優化後，這些親和力通常能被提高到納摩爾範圍。
隨著“打擊確認”的過程完成，接下來的步驟便是“打擊擴展”。此時，研究團隊將根據已確認的化合物特徵選擇幾個化合物集群，這些化合物集群能夠顯示出高親和力、選擇性及有效性。理想的化合物集群通常還需要具備藥物相似性、低至中等的對人類血清白蛋白的結合、以及對P450酶和P-糖蛋白低干擾的特性。
在選擇的化合物中，會著重於合成的可行性、化合物的穩定性及其在動物模型中的表現，這些都是新藥發現過程中不可或缺的要素。
在H2L階段之後，研究人員會選擇三到六個化合物系列進行更深入的探索，包括進行定量結構-活性關係（QSAR）的測試。這一階段的核心在於開發具有改善活性、減少副作用和合適的藥物動力學的領先化合物。這意味著化合物的結構將會在分子水平上進行調整，這些調整基於對結構-活性關係的已有知識。
在這一階段，研究者不僅需要依賴化學優化的策略，還需進行動物有效性模型的實驗測試，這樣的措施能夠確保最終藥物在臨床應用中的可行性和有效性。
在藥物發現過程中，尤其是H2L階段，良好的實踐是不可或缺的。為了教育目的，歐洲藥物化學和化學生物學聯合會（EFMC）分享了一系列的網絡研討會，包括「最佳打擊發現實踐」以及「打擊生成案例研究」。
隨著科學技術的進步，化合物篩選和優化的手段會越來越多樣化，未來幾年我們可能會見證藥物發現的革命性變化。但在這個看似確定的過程中，仍然有多少隱藏的挑戰等待著我們去克服？
