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藥物開發的隱藏藝術：如何通過合成類似物創造更強效的藥物？
藥物開發的過程如同一段探險，不斷探索、修正，最終在引領人類健康的道路上邁進。而在這些努力中，H2L（Hit to Lead）階段扮演著不可或缺的角色。這是一個將初步的化合物篩選結果，以有限的優化過程，找出有潛力的主導化合物的過程。
整個藥物發現的流程通常遵循以下步驟：目標驗證（TV）→ 測定方法開發 → 高通量篩選（HTS）→ H2L（Hit to Lead）→ 先導化合物優化（LO）→ 臨床前開發 → 臨床開發。在H2L階段，最初篩選出的化合物經過確認及評估後，進行合成類似物的擴展，以增加有效的候選化合物數量。
初步篩選中篩選出的化合物一般在生物靶標上的結合親和力在微摩爾（10-6 M）範圍內，而透過有限的H2L優化，這些化合物的親和力往往可以提升數個數量級，達到納摩爾（10-9 M）的範圍。
在H2L階段，首先需要確認初步篩選出來的「命中」化合物，這一過程包括了多個重要的方法，如確認測試、劑量反應曲線、正交測試、次級篩檢等。這些試驗能幫助研究人員確定化合物的作用效果及其對生物靶標的選擇性。
一項研究顯示，在潛在的每5000個化合物中，只有一個能成功進入臨床開發並最終成為獲批藥物。
確認與擴展
「命中」確認後，團隊會根據各種測試的結果選擇幾個新化合物集群進行進一步探索。理想的化合物集群通常具有如下特徵：對靶標有高親和力（低於1 μM），對其他靶標有選擇性，顯著的細胞試驗效果，以及良好的藥物相似性指標。接下來，研究人員將開始合成不同的相似化合物，以便瞭解其結構-活性關係（QSAR）。
藥物合成過程中，藥物化學家會利用組合化學、高通量化學或經典有機化學方法來合成相關化合物。
先導優化階段
進入先導化合物優化的階段，目標是合成具有更高效力、減少非靶標活性和合理的體內藥物動力學預測的化合物。這一優化過程是透過對「命中」結構的化學修飾來實現的，並根據結構-活性關係（SAR）以及結構基礎設計所獲得的結構資訊進行修飾。
研究小組會在動物實效模型上進行實驗測試，並進行ADMET（體外和體內的藥物動力學）分析，以確認化合物的有效性和安全性。
最佳實踐
為了教育目的，歐洲藥物化學及化學生物學聯盟（EFMC）分享了一系列的網上研討會，其中包括《命中尋找的最佳實踐》和《命中生成案例研究》。
在這場追求創新的科學探險中，合成類似物的過程不僅是技術上的挑戰，更是在改善人類健康的重要使命。未來的藥物設計中，還有什麼樣的隱藏藝術等待著人們去發現呢？
