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ISG15的雙面人生：為什麼它同時是細胞內的守護者和細胞外的攻擊者？
在免疫學的世界裡，一種小小的蛋白質可能帶來巨大影響。干擾素刺激基因15（ISG15）是一種由ISG15基因編碼的17 kDa分泌蛋白。這個看似微不足道的分子，不僅在細胞內扮演著關鍵的角色，還在細胞外的微環境中施展其影響力。ISG15的功能極為多樣，包括增強淋巴細胞生成干擾素γ（IFN-II）的能力、對新合成蛋白質進行類泛素的共價修飾，甚至還負責負向調節IFN-I反應。這讓人不禁思考，ISG15究竟是一位保護者還是攻擊者？
ISG15的結構與功能
ISG15基因由兩個外顯子構成，最終產生的蛋白質具有類泛素結構。成熟蛋白質的末端有一個特定的LRLRGG序列，這是其與靶蛋白質相結合的關鍵所在。儘管ISG15和泛素之間的序列同源性僅約30%，但其三維結構卻極為相似，具有兩個通過多肽"鉸鏈"相連的類泛素域。
細胞外的訊號分子
ISG15一旦被細胞分泌，便成為細胞外的訊號分子，透過與LFA-1整合素受體的結合，促進NK細胞和T細胞的IFN-II產生。
這一過程對於細菌的免疫反應至關重要，特別是在抵抗某些病原體方面。在細胞外，ISG15表現出強大的免疫增強作用，協助其他免疫細胞更有效地運作。
細胞內的ISGylation過程
ISG15還能夠以類似於泛素的方式與新合成的蛋白質發生共價結合，形成一種被稱為ISGylation的過程。這一過程是由多種酶的協同作用促成的，具體而言，活化E1酶（UBE1L）首先激活ISG15，然後將其轉移給主要的E2酶（UBE2E2）。隨後，E2蛋白將ISG15轉移至特定的E3連接酶（如HERC5）和相應的細胞內底物。
ISGylation的影響尚未完全理解，涉及對抗病毒免疫的激活和抑制。
自由形式ISG15的作用
在細胞內，自由形式的ISG15還具有負向調節IFN-I信號的功能，它透過防止SKP2介導的USP18蛋白降解來達成此目的。USP18是IFN-I受體的直接抑制劑。這一功能的缺失會造成持續的IFN-I信號，從而導致一定的健康問題。
臨床意義
ISG15缺乏症是一種罕見的遺傳病，主要由ISG15基因的突變所造成，通常以自體隱性方式遺傳。患有該病的患者在兒童期就可能出現各類感染症狀，伴隨神經學或皮膚病變。其中，基底神經節的鈣化是所有已報告患者的共同特徵，這與過度的IFN-I活性相關。在腫瘤學中，ISG15與腫瘤相關巨噬細胞的關聯日益受到重視，其可促進癌症幹細胞的表型。
ISG15的歷史演變
ISG15最早在1970年代末被發現，當時是作為一種響應於IFN的15-kDa蛋白質。隨著研究的深入，科學家們了解到ISG15的存在不僅在細胞內部，還可以在血漿中發現它。這一發現改變了人們對這種蛋白質的認知，顯示出它在調節免疫反應中的多種功能。
ISG15的演變歷史中不乏驚喜，研究顯示ISG15在不同物種中的序列變異可高達30%，這使得它擁有獨特的生物學意義。ISG15的雙面角色讓它成為研究的焦點，引發了對其在免疫調節和腫瘤生物學中的進一步探索。
我們不禁要問，ISG15的多面性是否使它成為未來治療免疫疾病或癌症的新契機？
