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解開ISG15的秘密：這個小小的17 kDa蛋白如何影響我們的免疫系統？
在免疫系統的研究中，有一個17 kDa的蛋白質倍受關注，那就是干擾素刺激基因15（ISG15）。這個小小的蛋白質由人類的ISG15基因編碼，並在體內具有多種重要功能。作為一種細胞因子，ISG15不僅能促進免疫反應，還能在細胞內發揮調節作用。這篇文章將探討ISG15的結構、功能及其臨床意義，並思考這個小蛋白如何徹底改變我們對免疫系統的理解。
ISG15：結構與特性
ISG15基因由兩個外顯子組成，編碼出一個17 kDa的多肽。這個不成熟的多肽在其羧基末端被切割，生成成熟的15 kDa產物，該產物以LRLRGG的馬桶尾結尾，這一特徵與泛素類似。儘管ISG15與泛素的序列相似度只有約30%，但其三維結構卻驚人地相似，包含兩個泛素樣域，由一段肽鏈“鉸鏈”相連。ISG15在不同物種之間的序列變異相當顯著，有時類似物之間的同源性甚至低至30%。
ISG15的功能
ISG15在受到I型干擾素的刺激後會以三種形式存在，每一種形式都有其獨特的功能：
1. 細胞外細胞因子
ISG15可從細胞內分泌，並能在上清液或血漿中檢測到。它能夠結合在自然殺傷細胞及T細胞上的LFA-1整合素受體，以促進其產生干擾素γ（IFN-II），這對於抗結核免疫至關重要。
2. 細胞內共軛：ISGylation
ISG15以類似於泛素的方式，通過其C末端的LRLRGG基序與新合成蛋白質上的賴氨酸殘基共價連接。這一過程被稱為ISGylation，由一系列共軛酶催化。主要的E2酶UBE2E2負責轉移ISG15到特定的E3連接酶和相關的細胞內底物，並且目前只識別到一個特定的去共軛酶：USP18。
3. 自由內部分子
未共軛的ISG15能夠通過防止SKP2介導的USP18的蛋白酶體降解來負向調節IFN-I信號。缺乏ISG15會在人體系統中導致持續的IFN-I信號。
臨床意義
ISG15缺乏症是一種非常罕見的遺傳疾病，由ISG15基因的突變引起。該疾病以常染色體隱性模式遺傳，患者通常在兒童期出現感染、神經或皮膚方面的症狀。所有報導的患者都出現基底節鈣化，這代表了過度的IFN-I活性引發的自發性炎症疾病。
這種炎症可能會在生命早期以皮膚潰瘍的形式表現出來。搞定這一疾病的患者中，有些還表現出對結核類細菌的不完全穿透性。研究發現，在胰腺導管腺癌中，與腫瘤相關的巨噬細胞分泌ISG15，進一步增強腫瘤幹細胞的特徵。
ISG15的歷史
ISG15最早在1970年代末被識別，當時它被定位為對I型干擾素反應生成的15-kDa蛋白。隨著研究的深入，科學家發現ISG15的抗病毒性質以及其在免疫系統中的重要性，對我們理解自體免疫及感染反應的機制有深遠的影響。
那麼，這項對ISG15的深入研究將如何影響將來的免疫療法或疾病治療呢？
