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ISG15缺陷的神秘：為什麼它會導致罕見的免疫缺陷和腦鈣化？
干擾素刺激基因15（ISG15）是一種由人體ISG15基因編碼的17 kDa分泌蛋白。在人類中，ISG15是由I型干擾素誘導的，並具有多種功能，既可以作為細胞外的細胞因子，也可以作為細胞內的蛋白質修飾劑。盡管ISG15在不同物種中的具體功能不同，但它的作用包括增強淋巴細胞的干擾素γ (IFN-II) 產生、與新合成蛋白質進行泛素樣的共轄結合以及負調節IFN-I的反應。
ISG15的結構
ISG15基因由兩個外顯子組成，編碼一個17 kDa的多肽。這種不成熟的多肽在其羧基末端被切割，產生一個成熟的15 kDa產物，其末端帶有LRLRGG基序，這與泛素的結構相似。ISG15的三維結構也類似於泛素，儘管它們的序列同一性僅約為30%。具體而言，這個結構由兩個泛素樣的結構域通過一個多肽“鉸鏈”相連。值得注意的是，ISG15在不同物種中顯示出顯著的序列變化，正交物種之間的同源性低至30%。
ISG15的功能
在I型干擾素的誘導下，ISG15可存在三種不同形式，每種形式都有其獨特的功能：
細胞外細胞因子
ISG15可以從細胞中分泌，並在上清液或血漿中檢測到。ISG15與NK細胞和T細胞上的LFA-1整合素受體結合，從而增強它們生成IFN-II的能力，這對於抗分枝桿菌感染至關重要。
細胞內共轄：ISGylation
以類似泛素的方式，ISG15透過其末端的LRLRGG基序，共價連接到新合成蛋白質上的賴氨酸殘基。這一過程被稱為ISGylation，由一系列共轄酶催化。活化E1酶（UBE1L）通過形成高能硫酯中間體來給ISG15充電，並將其轉移到UBE2E2 E2酶。UBE2E2被認為是ISGylation的主要E2，儘管它在泛素化中也發揮作用。此E2蛋白隨後將ISG15轉移到特定的E3連接酶（HERC5）和相關的細胞內底物。到目前為止，只識別出一個具有ISG15特異性的去共轄蛋白酶：USP18（USP家族成員之一），它能夠切割ISG15-多肽融合並去除ISG15。ISGylation的效果尚未完全理解，涉及到抗病毒免疫的激活和抑制。
自由的細胞內分子
未共轄的ISG15通過阻止SKP2介導的USP18的蛋白酶體降解，負向調節IFN-I信號。ISG15的缺失在人體中導致持續的IFN-I信號，但在小鼠中並未顯示出這種效應。
臨床意義
ISG15缺陷是一種非常罕見的遺傳疾病，因ISG15基因的突變而引起。這種疾病以常染色體隱性遺傳方式遺傳，被分類為原發性免疫缺陷或先天免疫錯誤。患者在兒童時期會出現感染、神經或皮膚病的特徵。所有已報告的患者均觀察到基底節鈣化，這代表著過度IFN-I活性的自體炎症病症，即所謂的I型干擾素病。基底節鈣化可能導致癲癇發作，但往往是無症狀的。IFN-I發炎可能早期在生命中表現為腋下、腹股溝及頸部的潰瘍性皮膚病變。此外，ISG15缺陷會導致對分枝桿菌感染的孟德爾易感性，雖然這種現象的表現不完全。這些感染通常以腺樣淋巴結炎和BCG疫苗接種後的呼吸道症狀表現。在胰腺導管腺癌中，腫瘤相關的巨噬細胞分泌ISG15，增強腫瘤中癌幹細胞的表型。
歷史背景
ISG15最初在1970年代末被發現為一種對I型干擾素產生反應的15 kDa蛋白。根據其相對分子量，最初被稱為“15 kDa蛋白”，但在干擾素刺激基因的基因簇被認識後，重新命名為干擾素刺激基因15。1987年，研究發現ISG15可與抗泛素抗體交叉反應，後續實驗揭示了ISG15對其他細胞蛋白的泛素樣共轄結合，即“ISGylation”。由於ISG15受I型干擾素的誘導，隨後幾十年的研究主要集中在ISG15的抗病毒活性上。這些研究主要是基於體外系統和小鼠模型，並將幾種抗病毒功能歸因於ISGylation。在這個時期，還發現ISG15可以在細胞外以及人類血清樣本中被檢測到。這種自由形式的ISG15可以刺激淋巴細胞產生IFN-II。最後，ISG15作為未共轄的細胞內分子存在，具有獨立於ISGylation的功能。ISG15缺陷患者的發現闡明了這些功能在人體生物學中的重要性。最早的ISG15缺陷患者因對BCG菌株分枝桿菌的易感性而被發現，這是因為自由ISG15對增強IFN-γ/白介素-12軸的基本功能。令人驚訝的是，儘管ISG15是IFN誘導的特性，以及先前在小鼠中的抗病毒功能，ISG15缺陷患者卻顯示出對病毒感染的耐受性。隨著後續研究，發現持續的IFN-I簽名表現，表現出基底節鈣化，類似於TORCH感染，但無感染病因。這種持續的低水平炎症後來被證明能夠增強對多種病毒的抵抗。這種表型源自ISG15的另一項未被認識的功能，即對IFN信號的負調節，而在小鼠系統中是缺失的。其他高級哺乳動物（例如豬和狗）似乎通過趨同演化達到了ISG15的負調節功能。
那麼，ISG15的這些現象究竟對我們理解人體免疫系統和未來的治療有何啟示呢？
