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ISG15與干擾素的奇妙關係：它如何改變我們對病毒的抵抗力？
干擾素刺激基因15 (ISG15) 是一種重量為17 kDa的分泌蛋白，其存在於人類的ISG15基因中。ISG15由I型干擾素誘導產生，承擔多種功能，既作為細胞外細胞因子，又作為細胞內蛋白質修飾劑。這些功能在不同物種中存在著多樣性，涵蓋了促進淋巴細胞產生干擾素γ (IFN-II)、與新合成蛋白質進行的泛素樣共轄以及對IFN-I反應的負向調節等多種角色。
ISG15的結構
ISG15基因由兩個外顯子組成，編碼出一個17 kDa的多肽。未成熟多肽在其羧基末端被切割，生成一個成熟的15 kDa產品，並以LRLRGG結構結束，這種結構也在泛素中被發現。ISG15的三級結構也類似於泛素，儘管其序列相似度僅約為30%。這一結構由兩個泛素樣域及其之間的多肽“鉸鏈”組成。值得注意的是，不同物種之間的ISG15序列變異顯著，其同源性低至30%。
ISG15的功能
ISG15在經I型干擾素誘導後可存在於三種不同的形式，每種形式具有獨特的功能：
細胞外細胞因子
ISG15從細胞中分泌，並可在上清液或血漿中檢測到。當ISG15與NK細胞和T細胞上的LFA-1整合素受體結合時，會促進它們產生IFN-II，這對於抗結核免疫至關重要。
細胞內共轄：ISGylation
以泛素樣的方式，ISG15通過其C末端LRLRGG結構與新合成蛋白質的賴氨酸殘基共價連接。這一過程稱為ISGylation，由一系列共轄酶催化。活化酶E1 (UBE1L) 形成高能硫酯中間體並將ISG15轉移給E2酶UBE2E2，後者被認為是ISGylation的主要E2，儘管它也在泛素化中發揮作用。然後，這些E2蛋白將ISG15轉移到特定的E3連接酶 (例如HERC5) 和相應的細胞內底物。迄今為止僅識別出一種具有特定性質的去共轄酶：USP18（USP家族的一員），它可切割ISG15-肽融合物，並且從原生共轄中去除ISG15。ISGylation的影響尚未完全了解，涉及對抗病毒免疫的激活和抑制。
自由的細胞內分子
未共轄的ISG15通過防止SKP2介導的USP18的蛋白酶體降解來負向調節IFN-I信號。缺乏ISG15會導致人類系統中持續的IFN-I信號，但在小鼠中則不然。
臨床意義
ISG15缺乏是一種由ISG15基因突變引起的非常罕見的遺傳疾病，採取常染色體隱性遺傳方式。它被歸類為原發性免疫缺陷或天生免疫錯誤。患者在兒童期出現感染、神經或皮膚病特徵。目前已報導的所有患者均觀察到基底核鈣化，這是由於過度的IFN-I活性引起的自體炎症疾病，稱為I型干擾素病。基底核鈣化可能會引起癲癇發作，但通常是無症狀的。IFN-I炎症也可能在生命早期表現為腋下、腹股溝和頸部的潰瘍性皮膚病變。最後，ISG15缺乏導致對結核分枝桿菌疾病的孟德爾易感性，但呈不完全滲透性。這些感染表現為瘻管性淋巴腺病和在BCG疫苗接種後出現的呼吸症狀。在胰腺導管腺癌中，腫瘤相關巨噬細胞分泌ISG15，增強腫瘤中的癌幹細胞表型。
ISG15的歷史
ISG15最早是在1970年代末被確定為一種在I型干擾素刺激下產生的15 kDa蛋白。由於其分子量，最初被稱為“15 kDa蛋白”，後來在識別了干擾素刺激基因的情況下重新命名為干擾素刺激基因15。1987年發現ISG15可以與抗泛素抗體交叉反應，後續實驗揭示了ISG15對其他細胞蛋白質的泛素樣共轄，稱為“ISGylation”。隨著I型干擾素誘導的性質，後來幾十年的研究集中於ISG15的抗病毒活性，主要使用體外系統和小鼠模型進行，並認為ISGylation賦予了數種抗病毒功能。在這期間，ISG15還被發現可以在細胞外和人類血清樣本中檢測到。這種自由形式的ISG15能夠刺激淋巴細胞產生IFN-II。最後，ISG15也可以作為未共轄的細胞內分子存在，其功能獨立於ISGylation。ISG15缺乏的人類的發現揭示了這些功能在人體生物學中的重要性。ISG15缺乏的患者最初因為對BCG疫苗菌株結核菌的易感性而被識別，因為自由ISG15有助於促進IFN-γ / 白介素-12軸的作用。令人驚訝的是，儘管ISG15具備IFN誘導性，並在小鼠中賦予抗病毒的功能，但ISG15缺乏患者卻顯示出對病毒感染並不敏感。相反，後續研究揭示出這些患者表現出加強的I型干擾素特徵，這種情況在基底核鈣化中表現出來，但沒有感染病原。因此，在人類系統中ISG15的功能顯示出對IFN信號的負向調節，這在小鼠系統中是不存在的。然而，其他高等哺乳動物（例如豬和狗）卻似乎通過趨同演化達到了這種ISG15的負調節功能。
那麼，ISG15的這些獨特特性將會如何影響未來抗病毒治療的可能發展呢？
