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CCL18的神秘角色：為何這個小細胞激素對免疫系統如此重要？
CCL18，又名「肺部及活化調節化學因子」，是一種小型細胞激素，屬於CC化學因子家族。雖然CCL18的功能已在實驗室環境中被廣泛研究，但由於缺乏相似的蛋白質來進行動物模型的研究，這種分子在活體中的生理效應仍難以界定。最近才發現的CCL18受體進一步促進了科學家對這種分子在人體內角色的理解。CCL18主要由固有免疫系統中自然生呈細胞產生，並對適應性免疫系統產生影響。
CCL18經過多次改名，之前被稱為結枝細胞化學因子1、替代性巨噬細胞活化相關CC化學因子1，以及巨噬細胞炎性蛋白4。
基因與蛋白結構
CCL18的基因與CCL3最為相似，位於17號染色體上，並與許多其他巨噬細胞炎性蛋白(MIPs)共同存在。CCL18的基因包含3個外顯子和2個內含子，與其他化學因子不同的是，CCL18的第一個內含子中包含2個偽外顯子，這些外顯子不會出現在最終的肽中。實際上，CCL18被認為源自於CCL3類蛋白編碼基因的融合事件，並隨著時間的推移因突變積累而獲得不同功能。這種89個氨基酸的蛋白質，其N末端包含20個氨基酸長的信號肽序列，在內質網中切割形成69個氨基酸的成熟蛋白。
產生來源
CCL18主要由固有免疫系統的抗原呈現細胞產生，包括樹突細胞、單核細胞和巨噬細胞。T細胞和B細胞並不會產生CCL18，而是由IL-10、IL-4和IL-13等細胞激素上調其表達，這些激素通常參與T-helper 2型反應，與體液免疫或免疫抑制有關。IFN-gamma的存在則會抑制CCL18的產生。此外，纖維母細胞的存在也能促使CCL18的誘導，這對於組織癒合至關重要。更有趣的是，CCL18在肺部的表達極為穩定且高，表明其可能在維持身體內穩態中扮演關鍵角色。
化學走向功能
化學因子被歸為一類特殊的細胞激素，參與免疫細胞的流動。CCL18特別適用於吸引初生T細胞、T調節細胞、T-helper 2細胞及多種免疫抑制或未成熟的樹突細胞、肥大細胞及B細胞。CCL18所吸引的T調節細胞並非傳統T調節細胞，它們不表達FoxP3，而是透過分泌IL-10來非抗原特異性地執行其免疫抑制功能。這些被招募的細胞在健康狀態下似乎有助於維持内稳态。
受體
傳統的化學因子受體為G蛋白偶聯受體(GPCRs)，擁有7個跨膜區域。CCL18的受體也被認為是GPCR類，但在近年來才發現其生理受體至今尚無確切答案。目前已提出三個CCL18受體：PITPNM3、GPR30和CCR8。其中PITPNM3僅在乳腺癌細胞上表達，並未在T細胞或B細胞上發現，而其與CCL18的結合會誘導與癌症相關的信號傳導。此外，GPR30也能結合CCL18，但不會引起化學趨向；相反，CCL18與GPR30的結合會阻止其由自然配體活化。CCR8則是最近發現的受體，CCL18與CCR8的互動看似具有生理意義，因為CCL18的結合會誘導Th2細胞的化學趨向。進一步探究CCR8在CCL18介導的病理中的角色將有助於加深對CCL18在這些疾病中功能的理解。
效應功能
CCL18展示了多樣的功能，這些功能在體外及體內均已被確定。有趣的是，CCL18似乎同時在免疫系統的激活及靜息狀態下的耐受和穩持中扮演角色。
免疫激活
CCL18的產生由T-helper 2類型的細胞激素(induced by IL-4 and IL-13)所促進。加上CCL18在過敏性哮喘及其他過敏疾病患者的高度表達，這暗示著CCL18在生成及維持T-helper 2反應中扮演重要角色。最近的研究甚至顯示，CCL18作為瘧疾疫苗的輔助劑，其效能或許來自於能夠招募免疫細胞到疫苗施打部位。此外，CCL18由樹突細胞在炎症淋巴結的生發中心中表達，並招募初生B細胞進行抗原呈現。或許病理狀況下CCL18異常表達涉及慢性Th2反應的產生，進一步導致哮喘或關節炎。
免疫抑制
除了免疫激活影響外，CCL18也在免疫抑制方面表現出強大的作用。CCL18促使未成熟樹突細胞分化為能夠生成CCL18的免疫抑制樹突細胞，這樣能吸引T細胞，抑制效應T細胞的功能，並透過產生大量IL-10來生成T調節細胞。此外，CCL18的暴露還導致巨噬細胞向M2型光譜成熟，進一步促進免疫抑制及癒合。
疾病的介入
CCL18異常表達與許多疾病有關，並被認為這些異常的表達模式在疾病中扮演關鍵角色。當中，與乳腺癌最為明顯，CCL18透過與PITPNM3結合來促進乳腺癌細胞的轉移。此外，CCL18在胺基酸和過敏反應中發現過度表達，特別是在哮喘及關節炎中，指向其在這些自體免疫及過敏性疾病中的重要作用。
這些CCL18的神秘角色使我們愈加重視其對免疫系統的影響。那麼，未來我們是否能夠進一步揭示這個小細胞激素在調節人體免疫的更多潛能呢？
