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過敏與免疫系統的秘密：CCL18如何影響你的健康狀況？
CCL18（C-C 動機配體 18）是一種小型細胞因子，屬於 CC 化學因子家族。儘管在實驗室環境中對 CCL18 的功能已有充分研究，但由於缺乏類似蛋白質的實驗對象，生物體內該分子的生理效應仍難以確定。最近，研究人員才發現了 CCL18 在人類當中的受體，這將幫助科學家進一步理解此分子在身體中的角色。
CCL18 主要由先天免疫系統的抗原呈遞細胞生成和分泌，並主要影響適應性免疫系統。
基因與蛋白結構
CCL18 的基因與 CCL3 最為相似，位於第 17 號染色體上，並與其他多個巨噬細胞發炎蛋白有關聯。它的基因擁有 3 個外顯子和 2 個內含子，與其他化學因子不同的是，CCL18 在第 1 個內含子中擁有 2 個偽外顯子（最終肽中不會出現的外顯子）。科學家推測，CCL18 可能是由 CCL3 類蛋白基因融合事件演變而來，隨著時間的推移因突變而得到不同的功能。CCL18 為 89 個氨基酸組成，前端有一段 20 個氨基酸組成的信號肽，用於信號其分泌，並在內質網中被切割成長 69 個氨基酸的成熟蛋白。
來源
CCL18 的主要生成細胞是先天免疫系統的抗原呈遞細胞，包括樹突狀細胞、單核細胞和巨噬細胞。T細胞和B細胞並不分泌 CCL18。CCL18 的生成受 IL-10、IL-4 和 IL-13 這些促進 T-helper 2 型反應的細胞因子的上調。研究發現，IFN-gamma（重要的 T-helper 1 型反應細胞因子）會抑制 CCL18 的產生。此外，成纖維細胞也會誘導 CCL18，特別是在生成膠原蛋白的過程中，這對組織的修復至關重要。值得注意的是，CCL18 在肺部的表達非常高，這表示它在維持體內平衡中的潛在角色。
趨化功能
化學因子被歸類為一種特殊的細胞因子，涉及免疫細胞的運輸。CCL18 的趨化功能主要針對適應性免疫系統，包括吸引初次接觸的 T細胞、調節性 T細胞及 T-helper 2 細胞，以及未成熟的樹突狀細胞、嗜鹼性細胞和 B細胞。值得注意的是，CCL18 吸引的調節性 T細胞不同於傳統的 T 調節細胞，它們不表達 FoxP3，並且通過分泌 IL-10 非特異性地發揮免疫抑制功能。這些招募的細胞在健康狀況下可協助維持內部平衡。
受體
傳統的化學因子受體為 G 蛋白耦合受體（GPCRs），通常擁有 7 個跨膜區域。雖然 CCL18 的受體最初也預期是 GPCR，但直到近年才 encontramos 受體。至今，有三種可能的 CCL18 受體被提出：PITPNM3、GPR30 和 CCR8。雖然 PITPNM3 是 CCL18 的受體，但僅在乳腺癌細胞中表達，並不在 T 細胞或 B 細胞中。CCL18 與 PITPNM3 結合後，會誘導與癌症相關的 Pyk2 和 Src 信號通路，促進乳腺癌的轉移。GPR30 也被報導與 CCL18 結合，但結合後並不會引發趨化，反而會阻止 GPR30 與其天然配體的相互作用。CCR8 作為最新發現的受體，CCL18 與 CCR8 的結合則能誘導 Th2 細胞的趨化，有望深入了解 CCL18 在病理過程中的新角色。
效果功能
CCL18 擁有許多在試管內和體內已被表徵的功能，並以一種矛盾的方式參與免疫系統的啟動和自體耐受及穩態的誘導。其生理意義仍在持續探索之中。
免疫啟動
CCL18 的生成受到 Th2 型細胞因子 IL-4 和 IL-13 的誘導。從過敏性哮喘及其他超敏性疾病患者中發現，CCL18 在這些病狀中的表達顯著升高，這表明其在生成和維持 Th2 型反應中的重要性。此外，CCL18 被用作抗瘧疾疫苗的佐劑，其效果或許是通過動員免疫細胞到接種部位。更重要的是，CCL18 會被樹突細胞在發炎淋巴結的生發中心中表達，從而招募初次接觸的 B 細胞進行抗原呈遞。過度或異常的 CCL18 表達可能導致慢性 Th2 反應的產生，進而引發哮喘或關節炎等疾病。
免疫抑制
除了免疫激活的效果外，CCL18 在免疫抑制方面亦顯示出強烈的影響。它使未成熟的樹突狀細胞分化為具有免疫抑制功能的樹突狀細胞，這些細胞能夠產生 CCL18，吸引 T 細胞，抑制效應 T 細胞的功能，並通過大量分泌 IL-10 生成 T 調節細胞。此外，CCL18 也使巨噬細胞成熟到 #M2 光譜，進一步促進免疫抑制和組織修復。
疾病的參與
異常的 CCL18 表達與多種疾病的相關性已經被發現，這些異常表達模式被認為在這些疾病中扮演了關鍵角色。一些研究已經表明，CCL18 在乳腺癌、自體免疫及過敏性疾病中展現其作用機制，提供了更深入的理解。
乳腺癌
CCL18 與乳腺癌的關聯最為明顯，其透過與 PITPNM3 結合促進腫瘤轉移。可能的機制是 CCL18 在乳腺癌中作為免疫抑制性細胞因子，通過生成 T 調節細胞及免疫抑制性樹突狀細胞和巨噬細胞，抑制效應 T 細胞的抗癌功能，從而使癌細胞逃避免疫系統的偵測。
自體免疫及過敏反應
CCL18 在 T-helper 2 型超敏反應及自體免疫疾病中如哮喘和關節炎的表達顯著提高。過敏患者的 CCL18 表達明顯高於健康個體，進而對無害抗原的反應過於激烈。研究顯示，過敏患者的肺部存在更多活化的 T 細胞，假設 CCL18 可能正在促進超敏反應的發生。此外，在關節炎患者中，樹突狀細胞的 CCL18 表達亦顯著提高，顯示出其可能試圖抑制自我反應的 Th1 細胞。
CCL18 在人體的角色幾乎無所不在，從免疫激活到免疫抑制、疾病參與，無不展現它的重要性。在當今臨床及研究中，我們是否能夠揭開 CCL18 在健康和疾病中更深層的秘密呢？
