Bernd Sundermann

Discovery of a Potent Analgesic NOP and Opioid Receptor Agonist: Cebranopadol

In a previous communication, our efforts leading from 1 to the identification of spiro[cyclohexane-dihydropyrano[3,4-b]indole]-amine 2a as analgesic NOP and opioid receptor agonist were disclosed and their favorable in vitro and in vivo pharmacological properties revealed. We herein report our efforts to further optimize lead 2a, toward trans-6-fluoro-4,9-dihydro-N,N-dimethyl-4-phenyl-spiro[cyclohexane-1,1(3H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine (cebranopadol, 3a), which is currently in clinical development for the treatment of severe chronic nociceptive and neuropathic pain.

Discovery of Spiro[cyclohexane-dihydropyrano[3,4-b]indole]-amines as Potent NOP and Opioid Receptor Agonists

We report the discovery of spiro[cyclohexane-pyrano[3,4-b]indole]-amines, as functional nociceptin/orphanin FQ peptide (NOP) and opioid receptor agonists with strong efficacy in preclinical models of acute and neuropathic pain. Utilizing 4-(dimethylamino)-4-phenylcyclo-hexanone 1 and tryptophol in an oxa-Pictet-Spengler reaction led to the formation of spiroether 2, representing a novel NOP and opioid peptide receptor agonistic chemotype. This finding initially stems from the systematic derivatization of 1, which resulted in alcohols 3-5, ethers 6 and 7, amines 8-10, 22-24, and 26-28, amides 11 and 25, and urea 12, many with low nanomolar binding affinities at the NOP and mu opioid peptide (MOP) receptors.

μ—selektive Opioide ohne Morphinanstruktur: Alte und neue μ-Opioide

Die Jahrtausende-wahrende medizinische Nutzung von Opium hat nach der Isolierung des μ-Opioidagonisten Morphin zur Anwendung der ersten synthetischen Morphinderivate schon im 19. Jahrhundert gefuhrt. Die Herstellung des ersten vollsynthetischen μ-Opioids Pethidin im Jahre 1939 war der erste Schritt zu neuen μ-Opioidagonisten mit nicht Morphinanstruktur, dem etliche klinisch bedeutsame Substanzen wie Methadon, Fentanyl, Tramadol und Tilidin folgten. Intensive Forschungsanstrengungen zur Entdeckung bzw. dem Design und der Entwicklung neuer μ-Opioidagonisten werden noch heute unternommen, ohne dass ein Ende dieser Anstrengungen absehbar ist. Strukturell hat man sich dabei vom Morphin weit entfernt.