Marion Ott

Genomic instability and myelodysplasia with monosomy 7 consequent to EVI1 activation after gene therapy for chronic granulomatous disease

Gene-modified autologous hematopoietic stem cells (HSC) can provide ample clinical benefits to subjects suffering from X-linked chronic granulomatous disease (X-CGD), a rare inherited immunodeficiency characterized by recurrent, often life-threatening bacterial and fungal infections. Here we report on the molecular and cellular events observed in two young adults with X-CGD treated by gene therapy in 2004. After the initial resolution of bacterial and fungal infections, both subjects showed silencing of transgene expression due to methylation of the viral promoter, and myelodysplasia with monosomy 7 as a result of insertional activation of ecotropic viral integration site 1 (EVI1). One subject died from overwhelming sepsis 27 months after gene therapy, whereas a second subject underwent an allogeneic HSC transplantation. Our data show that forced overexpression of EVI1 in human cells disrupts normal centrosome duplication, linking EVI1 activation to the development of genomic instability, monosomy 7 and clonal progression toward myelodysplasia.

Advances in the Treatment of Chronic Granulomatous Disease by Gene Therapy

Gene transfer into hematopoietic stem cells has been successfully used to correct immunodeficiencies affecting the lymphoid compartment. However, similar results have not been reported for diseases affecting myeloid cells, mainly due to low engraftment levels of gene-modified cells observed in unconditioned patients. Here we review the developments leading to a gene therapy approach for the treatment of Chronic Granulomatous Disease (CGD), a primary life threatening immunodeficiency caused by a defect in the oxidative antimicrobial activity of phagocytes. Although the disease can be cured by bone marrow transplantation, this treatment is only available to patients with HLA-identical sibling or matched unrelated donors. One therapeutic option for patients without suitable donor is the genetic modification of autologous hematopoietic stem cells. Although early attempts to correct CGD by gene therapy were unsuccessful, these studies demonstrated the safety and limitations of gene transfer into hematopoietic stem cells (HSC) of CGD patients using retroviral vectors. The recent development of advanced gene transduction protocols together with improved retroviral vectors, combined with low intensity chemotherapy conditioning, allowed partial correction of the granulocytic function with a significant clinical benefit in treated patients. These results may have important implications for future applications of gene therapy in myeloid disorders and inherited diseases using hematopoietic stem cells.

Insertion Sites in Engrafted Cells Cluster Within a Limited Repertoire of Genomic Areas After Gammaretroviral Vector Gene Therapy

Vector-associated side effects in clinical gene therapy have provided insights into the molecular mechanisms of hematopoietic regulation in vivo. Surprisingly, many retrovirus insertion sites (RIS) present in engrafted cells have been found to cluster nonrandomly in close association with specific genes. Our data demonstrate that these genes directly influence the in vivo fate of hematopoietic cell clones. Analysis of insertions thus far has been limited to individual clinical studies. Here, we studied >7,000 insertions retrieved from various studies. More than 40% of all insertions found in engrafted gene-modified cells were clustered in the same genomic areas covering only 0.36% of the genome. Gene classification analyses displayed significant overrepresentation of genes associated with hematopoietic functions and relevance for cell growth and survival in vivo. The similarity of insertion distributions indicates that vector insertions in repopulating cells cluster in predictable patterns. Thus, insertion analyses of preclinical in vitro and murine in vivo studies as well as vector insertion repertoires in clinical trials yielded concerted results and mark a small number of interesting genomic loci and genes that warrants further investigation of the biological consequences of vector insertions.

Ethnographische Zugänge zum Forschungsfeld – Machtverhältnisse in Forschungspraktiken

Der folgende Beitrag reflektiert Forschungspraktiken einer Ethnographie im Feld der aktivierenden Arbeitsmarktpolitik (vgl. Ott 2011), in der aus machtanalytischer Perspektive konkrete Praktiken der Aktivierung untersucht werden. Die Forschung fand im Rahmen einer (Bildungs-)Masnahme statt, die von einem privatgewerblichen Bildungsunternehmen im Auftrag der Arbeitsagentur durchgefuhrt wurde. Anhand des Feldzugangs der Studie werden im Folgenden Konflikte und Widerspruche dargestellt und interpretiert, die mit der Forschung im Kontext der aktivierenden Arbeitsmarktpolitik verbunden waren. Davon ausgehend, dass Forschung selbst in gesellschaftliche Machtverhaltnisse involviert ist, wird analysiert, wie Forschende in die sozialen Konstellationen des Feldes sowie die darin hervorgebrachten Konflikte verstrickt werden (konnen). Dazu werden zunachst die theoretischen und methodologischen Ausgangspunkte der Forschung in der ethnographischen Studie erlautert, daraufhin wird die methodologische Diskussion uber den Feldzugang als Ausgangspunkt des Beitrags kurz skizziert.

Interaktionsdynamiken in der Triade Kind-Eltern-Arzt in Kindervorsorgeuntersuchungen

Seit den 1990er Jahren richtet eine mit qualitativen Methoden arbeitende Medizinsoziologie ihre Aufmerksamkeit vermehrt auf den Bereich der konkreten Prozessierung (medizinischen) Wissens in der klinischen Praxis (vgl. Stollberg 2001; Begenau et al. 2005). In diesem Kontext kommen die Interaktionen zwischen Arzt bzw. medizinischem Personal und Patienten vermehrt in den Blick. Insbesondere uber ethnographische, konversations- und praxisanalytische Forschungsstrategien wird der pragmatische Vollzug diagnostischer und therapeutischer Verfahren rekonstruiert.

Standardisierung der frühen kindlichen ‚Entwicklung‘ und ‚Bildung‘ in Kindervorsorgeuntersuchungen

Ausgangspunkt dieses Beitrags sind gegenwartig sehr virulente gesellschaftliche Diskurse: Zur kindlichen ‚Entwicklung‘ einerseits und zur ‚Bildung‘ andererseits. In den letzten Jahren steht insbesondere die ‚fruhe Bildung‘ auf der bildungspolitischen Agenda. Gleichzeitig ist eine Ausdifferenzierung entwicklungsdiagnostischer Verfahren zu verzeichnen, die mit dem Ziel der Pravention von Entwicklungsstorungen institutionalisiert werden. Die Begriffe ‚Entwicklung‘ und ‚Bildung‘ sind bereits historisch, im Zuge der Etablierung der Kinderwissenschaften, eng miteinander verwoben worden. Sie haben aber auch zur Ausdifferenzierung der Kinderwissenschaften in einerseits Padiatrie und Entwicklungspsychologie als eher ‚Entwicklungswissenschaften‘ und andererseits der Padagogik als ‚Bildungswissenschaft‘ beigetragen. In aktuellen Diskursen und Bildungsprogrammen kommt es erneut zu Uberschneidungen und Uberblendungen, aber auch zur Entgrenzung beider Begriffe. Der diskursiven Uberschneidung entspricht in den mit Kindern befassten Professionen eine praktische Uberschneidung: Die Zustandigkeitsbereiche und professionellen Praktiken in Hinblick auf ‚Entwicklung‘ und ‚Bildung‘ sind nicht klar voneinander abgegrenzt und vermischen sich tendenziell. Am Beispiel der entwicklungsdiagnostischen Kindervorsorgeuntersuchungen (U1 bis U9) soll in diesem Beitrag die praktische Entgrenzung und Entdifferenzierung genauer untersucht und auf die Frage nach der Standardisierung der kindlichen ‚Entwicklung‘ bezogen werden. Die Kindervorsorgeuntersuchungen werden von der Geburt bis zum Alter von funf Jahren durchgefuhrt und sind als kassenarztliche Leistung bundeseinheitlich geregelt. Neben den amtsarztlichen Schuleingangsuntersuchungen sind sie Gegenstand des DFG-Forschungsprojektes „Kinderkorper in der Praxis“, das wir seit Anfang 2006 an der Goethe-Universitat Frankfurt durchfuhren. Aus einer praxisanalytischen Perspektive erforschen wir, wie sich

Die Verknappung des Selbst

In der folgenden Untersuchung nehmen wir zwei verschiedene Subjektivie-rungsstrategien in den Blick. Die erste geht von staatlich finanzierten Projekten aus, die anhand der Analyse von Stellenanzeigen eine,Fruherkennung von Qua-lifikationsbedarfen’ zu realisieren suchen und ihre Erkenntnisse der Bildungs-planung unterschiedlicher Akteurlnnen in gesellschaftlichen Feldern zur Verfu-gung stellen. Die andere Strategie beobachten wir, indem wir Stellenanzeigen als diskursive Praktiken analysieren und die Selbstverhaltnisse herausarbeiten, die den Adressatlnnen der Anzeigen nahe gelegt werden. Diesen beiden Subjektivie-rungsstrategien liegen je spezifische Regierungsrationalitaten zugrunde, aus deren Vergleich wir abschliesend einige Dimensionen der Rolle des,Selbst’ innerhalb marktlogischer Strukturen ableiten.

Die Kategorie der ‚Risikomutter‘

Mit der Konkretisierung des staatlichen Kinderschutzauftrags im Jahr 2005 (§ 8a SGB VIII) ging nicht nur ein Organisationswandel der Hilfen hin zu multiprofessioneller Zusammenarbeit (z.B. Fruhe Hilfen, NZFH 2017) einher, sondern auch ein Funktionswandel hin zu mehr Kontrolle von Eltern (z.B. Chasse 2008). Zeitgleich wird in der Debatte um die ‚neue Unterschicht‘ unter Bezug auf Kinderschutz und Kindeswohl gerade das Handeln von Eltern zum Dreh- und Angelpunkt von Skandalisierungen und Moralisierungen, die nicht selten mit der Forderung starkerer praventiver Sicherheits- bzw. Beobachtungs- und Kontrollmasnahmen einhergehen (Richter u.a. 2009).

Elternverantwortung als Lerngegenstand

Elternschaft avanciert in den letzten Jahren zunehmend zu einem eigenstandigen Thema fachoffentlicher Debatten sowie familien- und bildungspolitischer Programme. Damit einher geht eine gesteigerte und oft wertende Fokussierung auf das, was Eltern tun und wie sie es tun. Die vielseitige Thematisierung von Elternschaft korrespondiert zum einen mit der zunehmenden Kinderforderpolitik der letzten ca. 10 bis 15 Jahre, die sich etwa in den Landerbildungsplanen und dem Kinderforderungsgesetz (Munder 2009) reprasentiert. Zum anderen wurde parallel dazu der staatliche Kinderschutzauftrag konkretisiert, der jetzt auch die freien Trager der Kinder- und Jugendhilfe und andere Professionen einbezieht (BGBL 2005). Der Kinderschutz wurde zudem im Rahmen praventiver Projekte der „Fruhen Hilfen“ (NZFH 2016) seit einigen Jahren ausgebaut. Aus kindheitstheoretischen Perspektiven wird im Kontext dieses Ausbaus von Kinderschutz und -forderung auf ein gestiegenes Interesse an Kindern als ‚Zukunft der Gesellschaft‘ aufmerksam gemacht (Olk 2007; Buhler-Niederberger 2011; Oelkers 2009).

(In-)Kompetenzen aktivieren in Praktiken des Testens – wie Erwerbslosigkeit praktisch personalisiert wird

Seit etwa den 1990er Jahren wird der Begriff Kompetenz auf (inter-)nationaler Ebene als Bildungskategorie programmatisch ausgearbeitet. Bereits das mit den Bildungsreformen der 1960er und 1970er Jahre in Deutschland lancierte Konzept der Schlusselqualifikation, das als Vorlaufer des Kompetenzbegriffs gilt, projektierte die Bildung des Humankapitals als Antriebskraft fur Wirtschaftswachstum. Der Kompetenzbegriff steht daruber hinaus fur eine Ausweitung des Bezugs auf personliche Fahigkeiten, die nicht in erster Linie arbeitsbezogen sein mussen.