S. Mourah

Activity of ibrutinib in mantle cell lymphoma patients with central nervous system relapse

The risk of central nervous system (CNS) dissemination in mantle cell lymphoma (MCL) is low and occurs late in the course of the disease. However, prognosis in such cases remains extremely poor despite high-dose antimetabolite chemotherapy. Among novel drugs used to treat relapsing MCL patients, ibrutinib, an oral inhibitor of Bruton tyrosine kinase, shows great promise. Here we report the clinical observation of 3 MCL patients with symptomatic CNS relapse treated with single-agent ibrutinib. All 3 patients had dramatic and rapid responses with almost immediate recovery from symptoms. We also confirmed that ibrutinib crosses the blood-brain barrier with parallel pharmacokinetic analyses in plasma and cerebrospinal fluid using a validated LC-MS/MS method. All responses were ongoing after 2 months to 1 year of follow-up.

Autoimmune diabetes induced by PD-1 inhibitor—retrospective analysis and pathogenesis: a case report and literature review

Abstract Anti-PD-1 antibody treatment is approved in advanced melanoma and provides median overall survival over 24xa0months. The main treatment-related side effects are immune-related adverse events, which include rash, pruritus, vitiligo, thyroiditis, diarrhoea, hepatitis and pneumonitis. We report a case of autoimmune diabetes related to nivolumab treatment. A 73-year-old man was treated in second line with nivolumab at 3xa0mg/kg every two weeks for metastatic melanoma. At 6xa0weeks of treatment, he displayed diabetic ketoacidosis. Nivolumab was withheld 3.5xa0weeks and insulin therapy was initiated, enabling a normalization of glycaemia and the disappearance of symptoms. Laboratory investigations demonstrated the presence of islet cell autoantibodies, while C-peptide was undetectable. Retrospective explorations on serum banked at week 0 and 3xa0months before the start of nivolumab, already showed the presence of autoantibodies, but normal insulin, C-peptide secretion and glycaemia. Partial response was obtained at month 3, and nivolumab was then resumed at the same dose. The clinical context and biological investigations before, at and after nivolumab initiation suggest the autoimmune origin of this diabetes, most likely induced by anti-PD-1 antibody in a predisposed patient. The role of PD-1/PD-L1 binding is well known in the pathogenesis of type 1 diabetes. Therefore, this rare side effect can be expected in a context of anti-PD-1 treatment. Glycaemia should be monitored during PD-1/PD-L1 blockade. The presence of autoantibodies before treatment could identify individuals at risk of developing diabetes, but systematic titration may not be relevant considering the rarity of this side effect.

Réponse aux anti-PD-1 dans le mélanome muqueux à un stade avancé

Introduction Les melanomes muqueux (MM) sont rares et associes a un pronostic sombre. Faute d’essai clinique, il n’existe pas de strategie therapeutique definie. Tres peu de donnees sont disponibles pour ces patients sur l’efficacite des anticorps anti-PD-1. Nous rapportons une experience monocentrique sur 6xa0patients. Patients et methodes Etude retrospective monocentrique incluant les patients presentant un MM de stade IIIc inoperable ou IV ayant recu au moins une perfusion d’anti-PD-1xa0en ATU du 15xa0juin 2014xa0au 15xa0juin 2015. Le schema d’administration etaitxa0: pembrolizumab a 2xa0mg/kg toutes les 3xa0semaines ou nivolumab a 3xa0mg/kg toutes les 2xa0semaines. La reponse a ete evaluee sur criteres RECIST tous les 3xa0mois a partir du debut du traitement. Resultats Six patients au stade IV AJCC ont ete analyses. L’âge median etait de 66,5xa0ans [39xa0; 69] avec un ECOG compris entre 0xa0et 1. Deux patients etaient mutes C-KIT exon 17, un mute BRAF V600E , un mute NRAS G12D et deux sauvages pour ces 3xa0genes. Le primitif etait localise au niveau des muqueuses vulvovaginale ( n xa0=xa03), naso-sinusienne ( n xa0=xa02) et anale ( n xa0=xa01). Tous les patients ont recu l’anti-PD-1xa0en seconde ligne de traitement [ipilimumab n xa0=xa05xa0; anti-BRAFxa0+xa0anti-CDK4/6xa0 n xa0=xa01]. A l’initiation du traitement, trois patients avaient un taux de LDH eleve, deux avaient des metastases cerebrales et un etait sous corticotherapie generale. La duree moyenne de suivi etait de 22,5xa0semaines et la duree moyenne de traitement sous anti-PD-1xa0de 25xa0semaines. La mediane de survie n’etait pas atteinte et un patient n’avait pas encore ete evalue. Un patient sur 5xa0a eu un benefice therapeutique en montrant une stabilite a 3xa0mois suivie d’une reponse a 6xa0mois persistant a 11xa0mois de traitement. Quatre patients ont progresse a 3xa0mois de traitement. Pour deux d’entre eux, l’anti-PD-1xa0a ete poursuivi et la progression s’est confirmee, entrainant son arret definitif. Un patient est decede 2xa0mois apres avoir debute l’immunotherapie, des suites de son melanome. Aucune toxicite de grade 3xa0ou 4xa0n’etait rapportee. Les toxicites observees imputables aux anti-PD-1xa0etaient une insuffisance surrenalienne et une insuffisance corticotrope (grade 2). Discussion Dans notre courte serie, 1xa0patient sur 5xa0a beneficie d’une reponse durable. Nous ne disposons pas de donnees solides quant a l’efficacite des immunotherapies dans les MM mais les donnees de «xa0vraie viexa0» de cohortes americaines et italiennes montraient un taux de controle de la maladie de 26xa0a 36xa0% avec quelques reponses durables. Les mutations BRAF sont plus rares que dans les melanomes cutanes tandis que 10xa0a 20xa0% de mutations C-KIT peuvent etre detectees avec environ 20xa0% de reponse avec l’imatinib. Conclusion Nous rapportons une experience preliminaire encourageante, incitant a poursuivre le developpement des anti-PD-1xa0dans le traitement du melanome muqueux avance.

Synergie d’association ipilimumab/radiothérapie, un exemple d’effet abscopal ☆

raux ou liés à l’infiltration de l’hypophyse les plus précoces sont : céphalées, asthénie, troubles du champ visuel. Dans la plupart des cas, l’axe corticotrope est le premier touché, suivi de l’axe thyréotrope et gonadotrope. L’IRM hypophysaire peut montrer des images évocatrices : augmentation de taille de l’hypophyse et extension supra-sellaire médiane mais dans certains cas, les images observées sont à la limite de la normale. Les atteintes de la post-hypophyse sont rares : le seul cas a été rapporté par Dillard dans un cancer de prostate métastatique. Ces deux observations confirment la possibilité d’une atteinte de la post-hypophyse sous ipilimumab. Pour certains auteurs, le développement d’effets secondaires autoimmuns sous ipilimumab serait un critère de bon pronostic. Dans notre cas, on a assisté à une régression spectaculaire des lésions secondaires après les quatre cures. Conclusion.— Nous rapportons le premier cas de diabète insipide sous ipilimumab dans le traitement du mélanome métastatique et insistons sur le dépistage des troubles hypophysaires. Déclaration d’intérêt.— Aucun. Iconographie disponible sur CD et Internet.

Étude de l’incidence du profil mutationnel des mélanomes sur la survie globale chez des patients avec un mélanome stade IV

CO144 Étude de l’incidence du profil mutationnel des mélanomes sur la survie globale chez des patients avec un mélanome stade IV P. Schneider a,∗, R. Porcher b, C. Pagès a, I. Sidina b, L. da Meda b, M. Battistella c, M. Viguier a, N. Basset-Seguin a, M. Bagot a, S. Mourah b, C. Lebbe a a Dermatologie, France b Hôpital Saint-Louis, France c Anatomie-pathologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France ∗ Auteur correspondant.